Nato a Trujillo, in Spagna, il prodotto di una relazione illegittima tra il capitano Gonzalo Pizarro e Francesca Gonzales, una contadina, non c'era nulla che indicasse che ci si potevano aspettare grandi cose da Francisco Pizarro. In effetti, i primi anni della sua vita sembravano passati a badare ai maiali a casa dei nonni. Tuttavia, se suo padre gli aveva dato qualcosa, a quanto pare era il suo amore per l'avventura e la vita del soldato. Il suo appetito per entrambi fu stuzzicato prima a casa, dove partecipò a conflitti tra importanti famiglie terriere per il controllo della campagna spagnola, e successivamente in Italia, dove militò sotto il comando di Gonzalo Fernández de Córdoba (1453-1515).
Nel 1502, all'età di ventisette anni, Pizarro lasciò l'Europa, diretto a Hispaniola, oggi nota come Haiti e Repubblica Dominicana, per assistere il governatore nella gestione delle nuove colonie create dalle scoperte di Cristoforo Colombo (1451-1506). Ma presto si stancò della routine quotidiana del mondo dell'amministratore a favore della vita dell'avventuriero e nel 1510 si unì alla spedizione in Colombia di Alonso de Ojeda (ca. 1468-1515). Tre anni dopo accompagnò Vasco Núñez de Balboa (1475–1519) mentre Balboa rivendicava l'Oceano Pacifico. Quella spedizione valse a Pizarro la carica di sindaco di Panama dal 1519 al 1523. Ma la sua ambizione rimase insoddisfatta e nel 1523 Pizarro iniziò l'opera che gli avrebbe portato fama, fortuna e alla fine avrebbe rivendicato la sua vita.
Iniziò con una partnership, formata con un commilitone, Diego de Almagro (ca. 1474–1538), e un sacerdote, Hernando de Luque († 1532). Tra il 1523 e il 1528 condussero due spedizioni lungo la costa colombiana. I viaggi furono sia difficili che pericolosi, e nel secondo viaggio Pizarro e la maggior parte del suo equipaggio furono costretti a fermarsi e riposare, mentre una squadra più piccola guidata da Bartolomé Ruiz (m. 1534) proseguì, passando per l'equatore. Fu lì che Ruiz intercettò una nave mercantile diretta a nord da quello che oggi è conosciuto come Perù, carica di tessuti e metalli preziosi. Ruiz tornò al campo di Pizarro, riferì la notizia e poi condusse l'intera spedizione verso sud, fermandosi mentre Diego del Almagro tornava a Panama per altri uomini e rifornimenti.
L'accoglienza di Almagro da parte delle autorità spagnole a Panama si è rivelata ostile. Il nuovo governatore, temendo di sacrificare più uomini e denaro, rifiutò la richiesta di Pizarro e ordinò ad Almagro di dire a Pizarro e ai suoi uomini di tornare a casa. Non interessato ad abbandonare la spedizione alla luce dei tesori già trovati, e convinto che ce ne fossero altri, Pizarro si recò in Spagna nel 1528 per perorare la sua causa direttamente al re Carlo I (1500-1558). Nel 1530, aveva ottenuto non solo l'approvazione reale, ma anche il grado di governatore e capitano generale con il controllo del territorio che si estendeva per più di 960 chilometri (circa 600 miglia) a sud di Panama per essere chiamato Nuova Castiglia. Gli furono anche dati abbastanza soldi per equipaggiare tre navi e rifornire 180 uomini.
Nel gennaio 1530, Pizarro lasciò la Spagna con tutto ciò di cui aveva bisogno per conquistare il Perù. Nell'aprile di quell'anno, lui ei suoi due soci, de Almagro e Hernando de Luque, entrarono in contatto con Atahualpa (ca. 1502-1533), imperatore degli Incas, la forza indigena dominante in Perù. Atahualpa era impegnato in una guerra civile per mantenere il controllo dell'impero Inca. A novembre è stato organizzato un incontro nella città di Cajamarca. L'obiettivo di Pizarro era far sì che Atahualpa abbracciasse il cristianesimo e il governo di re Carlo. Atahualpa arrivò a Cajamarca con una scorta di diverse migliaia di soldati e, dopo aver ascoltato i rappresentanti di Pizarro, rifiutò entrambe le richieste. L'incontro si trasformò quindi in un'imboscata, poiché gli uomini di Pizarro aprirono il fuoco con moschetti, balestre e cannoni. La maggior parte degli uomini di Atahualpa furono uccisi. Lo stesso Atahualpa fu catturato dagli spagnoli e tenuto fino al 1533, quando Pizarro lo fece giustiziare. Dopo aver appreso la notizia della morte di Atahualpa, la maggior parte della resistenza armata alla Spagna crollò e Pizarro occupò Cuzco, la capitale Inca senza incidenti nel novembre 1533.
Pizarro ha cercato di prendere il controllo dell'altopiano del Perù distribuendolo encomiendas tra i suoi fedeli seguaci, mentre utilizzava anche i re Inca fantoccio intronizzati a Cuzco. Ma la sua ascesa fu segnata da un conflitto profondo e crescente. Manco Inca († 1545) rifiutò il suo ruolo di re fantoccio nel 1535 e guidò una grande ribellione contro gli spagnoli prima di ritirarsi in campagna. Dopo essere sopravvissuti alla ribellione Inca, gli spagnoli combatterono tra loro in ricorrenti guerre civili, guidati da una lotta per il bottino di conquista e dalle rivalità delle fazioni Pizarro e Almagro.
Gli ultimi otto anni della vita di Francisco Pizarro sono stati trascorsi a Lima, la nuova capitale del Perù, dove ha consolidato il controllo della Spagna sul paese, assicurandosi che lui ei suoi familiari raccogliessero i frutti dei loro sforzi. Questa era una combinazione unica di una nuova impresa commerciale unita alla tradizionale amministrazione coloniale. Ma la distribuzione del bottino apparentemente non si estendeva abbastanza oltre la famiglia di Pizarro per soddisfare i suoi partner originali, Diego de Almagro e Hernando de Luque. In effetti, Almagro arrivò al punto di occupare Cuzco in una corsa al potere. Fu convinto a lasciare la città e dirigersi a sud verso il Cile, che il re Carlo gli aveva assegnato. Ma le ricchezze del Cile non erano niente in confronto a quelle del Perù, e Almagro tornò a combattere per la sua parte, solo per essere catturato e giustiziato dalle forze di Pizarro. Re Carlo fece di Pizarro un marchese, ma il suo trionfo non durò a lungo. I sostenitori di Almagro, compreso suo figlio, tramarono vendetta e il 26 giugno 1541 attaccarono la roccaforte di Pizarro a Lima. Pizarro è morto nell'attacco.